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  文件名稱:  漫談非注射多肽給藥系統
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漫談非注射多肽給藥系統

 

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多肽作為藥物在臨床應用上具有非常重要的作用,多肽藥物市場也不斷擴大。近年來,多肽藥物的開發越來越受到重視,相應的制劑學研究也日益受到重視。然而,多肽的物理化學性質使多肽藥物的應用成為挑戰。多肽藥物穩定性差,對環境的敏感度高,在生物體內易失活、易被酶降解;分子量大,脂溶性差,難以透過生物膜,一般只能注射給藥,但注射給藥給患者帶來了極大的痛苦和不便[1]。隨著研究的不斷深入,目前多肽類藥物能通過多種不同的非侵入方式進行給藥,如口服、肺部、鼻腔、經皮等方式,每種途徑都有自己的優缺點,如表1。

口服是*受歡迎的給藥方式,但多肽藥物容易被酶解;胃腸道各區域不同的pH值也會使多肽藥物失活[1-2],因此一般情況下大多數多肽藥物無法通過口服吸收。許多研究表明吸收促進劑、多肽藥物的化學修飾、載體[3]等方法能提高多肽藥物的口服生物利用度。

20193月諾和諾德宣布向FDA提交了口服索馬魯肽的兩項新藥上市申請(NDA)。索馬魯肽是一種GLP-1類似物,能采用口服給藥是由于其使用了Eligen技術。而Eligen技術就是基于各種吸收促進劑的大分子遞送技術,技術的關鍵在于吸收促進劑的設計和開發??诜黢R魯肽中使用的吸收促進劑是SNAC8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉)[4]。

 

 

1  基于納米載體的多肽藥物口服遞送

肺部給藥是多肽類藥物一種良好的非注射給藥途徑。肺的可吸收表面積有140m2,肺泡膜比毛細血管壁還薄,血流量高,蛋白酶活性低,這有利于藥物的吸收[1,5]。這種途徑的主要優點是患者易于給藥,具有高吸收率和高生物利用率,快速起效,避免與口服給藥相關的首過效應問題。

多肽類藥物的鼻腔給藥十分具有吸引力。鼻粘膜上眾多的絨毛大大增加了吸收表面積,豐富的血管能保證藥物的快速吸收[1,5]。鼻腔給藥不僅具有與口服給藥相似的簡便性,還避免了首過效應等口服給藥存在的問題。

透皮藥物遞送(TDD)能提供穩定的血藥濃度,特別是對于半衰期短的藥物,能降低全身副作用,避免首過效應;減少給藥頻率,改善患者依從性[6]。但是皮膚角質層對大多數分子,尤其是大分子如多肽類藥物有天然的屏障作用。為了提高多肽類藥物的滲透,往往添加透皮促滲劑以提高藥物的吸收。用于透皮遞送的其他技術還包括微針、超聲促滲和離子電導入等[7],這些技術極大地增強了多肽類藥物的生物利用度。

由于制藥技術的不斷發展、更新以及人們對大分子物質認識的不斷加深,相對于其他的給藥途徑,多肽類藥物的口服、經鼻、經肺、經皮給藥途徑更具可行性和商業價值。隨著患者對依從性的要求不斷提高,多肽藥物的遞送方式會越來越轉變為接受度更高的非侵入性遞送方式。

1  多肽藥物非注射給藥制劑技術及其優缺點

參考文獻:

[1] PK Deb, O Al-Attraqchi, B Chandrasekaran, et al. BASIC FUNDAMENTALS OF DRUG DELIVERYProtein/Peptide Drug Delivery Systems: Practical Considerations in Pharmaceutical Product Development[M]. American: Academic Press, 2019, 651-684.

[2] Sachdeva S , Lobo S , Goswami T . What is the future of noninvasive routes for protein- and peptide-based drugs?[J]. Therapeutic Delivery, 2016, 7(6):355-357.

[3] Lundquist P , Artursson P . Oral absorption of peptides and nanoparticles across the human intestine: Opportunities, limiTATions and studies in human tissues[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2016:S0169409X16302277.

[4] Baekdal T A , Thomsen M , Kupcová, Viera, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects With Hepatic Impairment[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2018,1314-1323.

[5] Anselmo A C , Gokarn Y , Mitragotri S . Non-invasive delivery strategies for biologics[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2018.

[6] Morales J O , Fathe K R , Brunaugh A , et al. Challenges and Future Prospects for the Delivery of Biologics: Oral Mucosal, Pulmonary, and Transdermal Routes[J]. The AAPS Journal, 2017, 19(3):652-668.

[7] Zhou Y , Kumar V , Herwadkar A , et al. Transdermal Delivery of Peptides and Proteins by Physical Methods[J]. Percutaneous Penetration Enhancers Physical Methods in Penetration Enhancement,2017,423-437.

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